DEGRADAÇÃO DE TRIAGLICERÓIS E ÁCIDOS GRAXOS
A
mobilização do depósito de triagliceróis é obtida por ação de lipases,
presentes nos adipócitos, que hidrolisam os triacilgliceróis a ácidos graxos e
glicerol, oxidados por vias diferentes.
O
glicerol não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não têm glicerol
quinase, sendo então liberado no sangue. No fígado, por ação da glicerol
quinase, é convertido a glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona
fosfato, um intermediário da glicose ou da gliconeogênese.
O
gliceros não pode ser reaproveitado pelos adipócitos, que não têm glicerol
quinase, sendo então liberado no sangue. No fígado, por ação da glicerol
quinase, é convertido a glicerol 3-fosfato e transformado em diidroxiacetona
fosfato, um intermediário da glicólise ou da glicogênese.
Os
ácidos graxos liberados pelos adipócitos são transportados pelo sangue ligados
à albumina e utilizados, principalmente pelo fígado e músculos, como fonte de
energia. Sua degradação, como se verá a seguir, é feita por uma via especial,
que se processa no interior das mitocôndrias.
Para sua oxidação, os ácidos graxos são ativados e
transportados para a matriz mitocondrial
Em uma
etapa que precede sua oxidação, as ácidos graxos são ativados por conversão a
acil-CoA, por ação de acil-CoA sintetases, presentes na membrana externa da
mitocôndria.
Nesta
reação, forma-se uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e
o grupo SH da coenzima. A, produzindo uma acil-CoA. As acil-CoA, como a
acetil-CoA, são compostos ricos em energia: a energia derivada da clivagem do
ATP em adenosina monofosfato (AMP) e pirofosfato inorgânico (PPi), com a quebra
de uma ligação anidrido fosfórico, é utilizada para formar a ligação tioéster.
O pirofosfato é hidrolisado a 2 Pi, numa reação irreversível, o que torna o
processo de ativação do ácido graxo a acil-CoA também irreversível.
A
membrana interna da mitocôndria é impermeável a coenzima A e a acil-CoA. Para a
introdução dos radicais acila na matriz mitocondrial, é utilizado um sistema
específico de transporte na face externa da membrana interna, a carnitina-acil
transferase I transfere o radical acila para a carnitina, e, na face interna, a
carnitina-acil transferase II doa o grupo acila da acil-carnitina para uma
coenzima. A da matriz mitocondrial, liberando a carnitina.
A acil-CoA é oxidada a acetil-CoA, produzindo NADH e FADH2
A
acil-CoA presente na matriz mitocondrial é oxidada por uma via denominada
b-oxidação no ciclo de Lynen. Esta via consta de uma série cíclica de quatro
reações, ao final das quais a acil-CoA é encurtada de dois carbonos, que são
liberados sob a forma de acetil-CoA. As quatro reações são:
- oxidação da acil-CoA a
uma enoil-CoA (acil-CoA b-instaurada) de configuração trans com formação
de FADH2;
- hidratação da dupla
ligação, formando o isômero L da 3-hidroxiacil-CoA;
- oxidação do grupo
hidroxila a carbonila, com formação de b-cetoacil-CoA e NADH;
- quebra da
b-cetoacil-CoA por uma molécula de CoA, com formação de acetil-CoA e uma
acil-CoA com dois carbonos a menos; esta acil-CoA refaz o ciclo várias
vezes, até ser totalmente convertida a acetil-CoA.
A oxidação do ácido palmítico produz 129 ATP
A
oxidação completa de um ácido graxo exige a cooperação entre o ciclo de Lynen,
que converte o ácido graxo a acetil-CoA, e o ciclo de Krebs, que oxida o
radical acetil a CO2.
Em
cada volta do ciclo de Lynen, há produção de 1 FADH2, 1 NADH, 1 acetil-CoA e 1
acil-CoA com dois átomos de carbono a menos que o ácido graxo original.
Sempre
que o número de átomos de carbono do ácido graxo for par, a última volta do
ciclo de oxidação inicia-se com uma acil-CoA de quatro carbonos, a butiril-CoA,
e, neste caso, são produzidas 2 acetil-CoA, além de FADH2 e NADH.
O
número de voltas percorridas por um ácido graxo até sua conversão total a
acetil-CoA dependerá, naturalmente, do seu número de átomos de carbono. Assim
sendo, para a oxidação completa de uma molécula de ácido palmítico, que tem 16
átomos de carbono, são necessárias sete voltas no ciclo, com a produção de 8
acetil-CoA. A oxidação de cada acetil-CoA no ciclo de Krebs origina 3 NADH, 1
FADH2 e 1 GTP. Pela fosforilação oxidativa completa do formam, respectivamente,
3 e 2 ATP. A produção de ATP formado (131) deve ser descontado o gasto inicial
na reação de ativação do ácido graxo, onde há conversão de ATP e AMP + 2Pi e,
portanto, consumo de duas ligações ricas em energia, o que equivaleria a um
gasto de 2 ATP. O rendimento final da oxidação do ácido palmítico será, então,
129 ATP.
A b-oxidação dos ácidos graxos com número ímpar de átomos de
carbono produz Propionil-CoA,
que é convertida a succinil-CoA
Os
ácidos graxos com número ímpar de átomos de carbono constituem uma pequena
fração dos ácidos graxos da dieta e são também oxidados pela via da b-oxidação.
Neste caso, entretanto a última volta do ciclo de Lynen inicia-se com uma
acil-CoA de cinco carbonos e produz uma molécula de acetil-CoA e uma de
propionil-CoA, ao invés de duas de acetil-CoA. Para sua oxidação, a
propionil-CoA é convertida a succinil-CoA, análoga à carboxilação de piruvato a
oxaloacetato e que também requer botina como coenzima. A conversão de
D-metilmalonil-CoA a succinil-CoA é feita em duas etapas: transformação do
isômero D em L e isomerização deste último composto utilizando
5+-adenosil-cobalamina, um derivado da vitamina B12, como coenzima.
A oxidação de ácidos insaturados também requer enzimas
adicionais
Os ácidos graxos insaturados são muito comuns em tecidos
animais e vegetais, e suas duplas reações apresentam quase sempre a
configuração cis. Para sua oxidação, além das enzimas da oxidação, são
necessárias duas enzimas adicionais: uma epimerase é uma isomerase.
Após a
remoção de algumas unidades de dois carbonos (acetil-CoA) pelo ciclo de Lynen,
o ácido graxo insaturado originará uma D -enoil-CoA ou uma D
-enoil-CoA, segundo a posição original da dupla ligação no ácido graxo.
A
cis-D -enoil-CoA é substrato para a enoil-CoA hidratase, mas o produto
formado é o D-3-hidroxiacil-CoA, ao invés do isômero L, formado na oxidação de
ácidos graxos saturados. A etapa seguinte é catalisada pela 3-hidroxiacil-CoA,
que só reconhece isômeros L.
Portanto
o isômero D deve ser convertido em L por ação de uma epimerase, para seguir as
reações subseqüentes da b-oxidação.
O fitol, componente da clorofila, é oxidado por alfa e
beta-oxidação
A
clorofila é um componente quantitativamente importante da alimentação de muitos
animais. Um dos substituíntes do núcleo pirrólico da clorofila é o fitol, um
álcool com uma longa cadeia alifática, que pode ser oxidado a ácido fitânico,
um componente minoritário de gorduras, leite e derivados. O ácido fitânico, por
conter um radical metil no carbono b, não é reconhecido pela acil-CoA
desidrogenase, que catalisa a primeira reação da b-oxidação. Esta situação é
contornada pela hidroxilação do carbono a do ácido fitânico (a-oxidação),
seguida por descarboxilação. O ácido pristânico produzido tem o radical metil
agora no carbono a e apresenta o carbono b não-substanciado, podendo ser
ativado e oxidado pelo ciclo de Lynen. Devido à presença dos radicais metil, a
oxidação da pristanoil-CoA produz, alternadamente, propionil-CoA.
A
deficiência hereditária de enzima que promove a a-oxidação resulta em acúmulo
de ácido pristânico no sangue e nos tecidos, com lesão do sistema nervoso
central (moléstia de Refsum)
No fígado, a acetil-CoA pode ser convertida a corpos
cetônicos, oxidados por tecidos extra-hepáticos
No
fígado, uma pequena quantidade de acetil-CoA é normalmente transformada
em acetoacetato b-hidroxibutirato. Estes dois metabólitos e a acetona,
formada espontaneamente pela descarboxilação do acetoacetato, são chamados em
conjunto de corpos cetônicos, e sua síntese, de cetogênese. Esta ocorre na
matriz mitocondrial, através da condensação de três moléculas de acetil-CoA em
duas etapas. Na primeira, catalisada pela tiolase, duas moléculas de acetil-CoA
originam acetoacetil-CoA. Esta reação, quando transcorre no sentido oposto,
constitui a última reação da última volta do ciclo de Lynen. A reação de
acetoacetil-CoA com uma terceira molécula de acetil-CoA forma
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Sua clivagem origina acetoacetato e acetil-CoA.
O acetoacetato produz b-hidroxibutirato e acetona.
Os
corpos cetônicos são liberados na corrente sangüínea, e o acetoacetato e o
b-hidroxibutirato são aproveitados, principalmente pelo coração e músculos,
como fonte de energia. Estes órgãos são capazes de utilizar os dois compostos
por possuírem uma enzima, a b-cetoacil-CoA transferase, ausente do fígado. Esta
enzima catalisa a transferência de CoA de succinil-CoA para acetoacetato,
formando acetoacetil-CoA é um intermediário do ciclo de Lynen e, por ação da
tiolase, é cindida em duas moléculas de acetil-CoA, que podem ser oxidadas pelo
ciclo de Krebs. O aproveitamento do b-hidroxibutirato é feito por sua prévia
transformação em acetoacetato, através da ação da b-hidroxibutirato
desidrogenase.
A produção
de corpos cetônicos é, portanto, um processo que permite a transferência de
carbonos oxidáveis do fígado para outros órgãos. Esta produção é anormalmente
alta quando a degradação de triagliceróis aumenta muito sem ser acompanhada por
degradação proporcional de carboidratos. É o que ocorre quando há redução
drástica da ingestão de carboidratos (jejum ou dieta) ou distúrbio de seu
metabolismo (diabetes). Como a produção ultrapassa o aproveitamento pelos
tecidos extra-hepáticos (cetose), os corpos cetônicos aparecem no plasma em
concentração elevada (cetonemia), levando a uma acidose, isto é, uma diminuição
do pH sangüíneo. Em casos de cetose acentuada, o cérebro pode obter parte da
energia que necessita por oxidação dos corpos cetônicos.
O etanol é oxidado a acetil-CoA
O
etanol ingerido pelo homem é prontamente absorvido e, no fígado, é oxidado a
acetaldeído pela álcool desidrogenase citoplasmática, em uma reação idêntica à
última etapa da fermentação alcoólica por leveduras:
O
equilíbrio da reação favorece a formação de etanol, mas sua oxidação prossegue
graças a conversão de acetaldeído em acetato, catalisada pela acetaldeído
desidrogenase mitocondrial:
O
acetato, à semelhança dos ácidos graxos, origina acetil-CoA por ação da
acil-CoA sintetase. Neste ponto, o metabolismo do etanol confunde-se com o
metabolismo de carboidratos, lipídios e proteínas, que também originam
acetil-CoA. Deste modo, o consumo de quantidade discretas de etanol significa
consumo adicional de calorias, que devem ser adicionadas às calorias derivadas
na ingestão de nutrientes no cômputo das calorias totais da dieta. Todavia, a
ingestão de grandes quantidades de etanol e, principalmente, o alcoolismo
crônico têm conseqüências muito danosas para o organismo.
Alguns
efeitos metabólicos do álcool no fígado são resultado da produção de níveis
altos de NADH no citossol, onde normalmente a concentração de NAD+ é muito
maior do que a de NADH. A alta concentração de NADH resultante da oxidação do
etanol desloca a reação catalisada pela lactato desidrogenase no sentido da
formação de lactato, cuja concentração pode aumentar de até cinco vezes,
levando, portanto, a uma acidose. A baixa concentração de piruvato resultante
impossibilita a gliconcogênese. Como, muitas vezes, a ingestão de álcool não é
acompanhada de ingestão de nutrientes, pode ocorrer hipoglicemia e, finalmente,
coma. A produção de acetil-CoA associada à baixa disponibilidade de glicose
ocasiona cetose. Muitos efeitos metabólicos ao etanol ainda são compreendidos,
especialmente aqueles que induzem a dependência.
SÍNTESE DE ÁCIDOS GRAXOS E TRIACILGLICERÓIS
Os
ácidos graxos, constituíntes dos triacilgliceróis, podem diretamente da dieta
ou serem sintetizados a partir de carboidratos, principalmente, e de proteínas.
Neste último caso, os carboidratos e os aminoácidos são degradados até
acetil-CoA e oxaloacetato. A síntese de ácidos graxos ocorre no citossol, para
onde deve ser transportada a acetil-CoA formada em mitocôndria. Da condensação
de acetil-CoA e oxaloacetato, forma-se citrato. Se a carga energética celular
for alta (alta concentração de ATP), o citrato não pode ser oxidado pelo ciclo
de Krebs em virtude da ambição da isocitrato desidrogenase e é transportado
para a citossol, onde é cindido em oxaloacetato e acetil-CoA, à custa de ATP,
numa reação catalisada pela citrato liase:
O
oxaloacetato é reduzido a malato pela desidrogenase málica do citossol. O
malato é substrato da enzima málica: nesta reação são produzidos piruvato, que
retorna a mitocôndria, e NADPH.
A síntese de ácidos graxos tem malonil-CoA como doador de
carbonos e NADPH como agente redutor
A
síntese de ácidos graxos consiste na união seqüencial de unidades de dois
carbonos: a primeira unidade é proveniente de acetil-CoA, e todas as
subseqüentes, de malonil-CoA, formada por carboxilação de acetil-CoA. Esta
reação é catalisada pela acetil-CoA, formada por carboxilação de acetil-CoA.
Esta reação é catalisada pela acetil-CoA carboxilase, que tem como grupo
prostético a biotina.
A
síntese de ácidos graxos em bactérias e mamíferos processa-se através das
mesmas reações catalisadas, todavia, por sistemas enzimáticos diferentes. A
seguir será descrita a síntese em bactérias e, posteriormente, assinaladas as
diferenças entre este sistema e o que ocorre em mamíferos.
Nas
bactérias, as enzimas da síntese de ácidos graxos estão agrupadas em um
complexo enzimático chamado sintase de ácidos graxos. Também faz parte deste
complexo uma pequena proteína não enzimática, designada proteína carregadora de
acila, ou ACP (“acyl-carrier protein”), à qual está sempre ligada a cadeia do
ácido graxo em crescimento. O ACP tem como grupo prostético um derivado do
ácido pantotênico: a fosfopanteteína, também componente da coenzima A.
A
síntese inicia-se com a transferência do radical acetil da CoA para o ACP,
catalisada pela primeira enzima do complexo: a acetil-CoA-ACP transacilase;
este radical é, a seguir, transferido para o grupo SH de um resíduo de cisteína
da Segunda enzima do complexo: a b-cetoacil-ACP sintase. O ACP, agora livre,
pode receber o radical malonil da malonil-CoA, formado malonil-ACP. Segue-se
uma condensação dos grupos acetil e malonil, catalisada pela b-cetoacil-ACP
sintase (enzima de condensação), com liberação de CO2. Este CO2 é exatamente
aquele usado para carboxilar a acetil-CoA a malonil-CoA. Por isso, apesar de
CO2 ser imprescindível à síntese de ácidos graxos, seu átomo de carbono não
aparece no produto. O fato de a condensação processar-se com uma
descarboxilação faz com que esta reação seja acompanhada de uma grande queda de
energia livre, dirigindo a reação no sentido da síntese. Justifica-se assim o
gasto inicial de ATP para produzir malonil-CoA a partir de acetil-CoA: a
utilização do percursor de três carbonos contorna a inviabilidade termodinâmica
da condensação de duas moléculas de dois carbonos.
A
b-cetoacil-ACP de quatro carbonos formada sofre uma redução, uma desidratação e
nova redução. As reduções são catalisadas por redutases que usam NADPH como
doador de elétrons. Neste ponto termina o primeiro ciclo de síntese, com a
formação de um butiril-ACP. Deve-se notar que a seqüência das reações de
síntese (condensação, redução, desidratação e redução) é inversa à seqüência
das reações de oxidação de um ácido graxo pelo ciclo de Lynen (oxidação, hidratação,
oxidação, quebra da cadeia carbônica). Os processos diferem, entretanto, quanto
às enzimas e coenzimas que utilizam, o compartimento celular onde se processam
e o suporte da cadeia carbônica (CoA ou ACP).
Para
prosseguir o alongamento da cadeia, o radical butiril é transferido para o
grupo SH da b- cetoacil-ACP sintase ( à semelhança do que ocorreu com o radical
acetil), liberando o ACP, que recebe outro radical malonil. A repetição do
ciclo leva à formação do hexanoil-ACP e, após mais cinco voltas, de
palmitoil-ACP, que hidrolisado, libera o ácido palmítico.
Nos
animais, a sintase de ácidos graxos é composta por apenas duas cadeias
polipeptídicas idênticas, formando, portanto, um dímero do tipo a 2. A cada
cadeia encontra-se associado um ACP. O que torna notável esta organização é o
fato de estas cadeias polipeptídicas constituírem enzimas multifuncionais. Este
termo é aplicado para designar cadeias polipeptídicas que apresentam várias
atividades catalíticas, cada uma das quais associada a uma certa região da
cadeia. Este é exatamente o caso da sintase de ácidos graxos dos animais, que
apresentam, em cada cadeia peptídica, as atividades correspondentes às
seguintes enzimas bacterianas: acetil-CoA-ACP transacilase, malonil-CoA-ACP
transacilase, b-cetoacil-ACP redutase, b-cetoacil-ACP desidratase, enoil-ACP
redutase e tioesterase. Esta última atividade é a responsável pela hidrólise
final de palmitoil-ACP, liberando ácido palmítico. Uma comparação entre s
atividades enzimáticas de cada monômero do complexo e as enzimas necessárias
para a síntese de ácidos graxos em bactérias revela a ausência de atividade
equivalente à da enzima de condensação (b-cetoacil-ACP sintase) no monômero. De
fato, esta atividade só aparece no dímero funcional, pois depende de interações
das duas cadeias peptídicas. A presença de enzimas multifuncionais associadas
em um dímero traz, naturalmente, grande eficiência e economia ao processo de
síntese, permitindo também a síntese simultânea de duas moléculas de palmitato,
uma em cada monômero.
No
total, a síntese de ácido palmítico (16 C) requer 1 acetil-CoA, 1 malonil-CoA,
14 NADPH e 7 ATP (consumidos na formação de 7 malonil-CoA a partir de 7
malonil-CoA). Os NADPH têm duas origens: provêem da reação catalisada pela
enzima málica e das reações da via das pentoses-fosfato catalisadas por
desidrogenases. A importância relativa entre essas duas fontes de poder redutor
depende do tecido considerado.
O palmitato pode sofrer alongamento e insaturações. Alguns
ácidos graxos insaturados são essenciais para os mamíferos
O
ácido palmítico pode ser utilizado como percursor para a formação de ácidos
graxos mais longos ou insaturados. Os sistemas enzimáticos incubidos dessas
modificações situam-se no retículo endoplasmático.
O
alongamento processa-se por reações muito semelhantes às da síntese de ácidos
graxos. Os ácidos graxos com uma dupla ligação na posição D são
sintetizados por um complexo enzimático que requer NADH e O2 e inclui o
citocromo b5, firmemente ligado ao retículo endoplasmático. Este sistema produz
os ácidos graxos monoinsaturados mais comuns nos tecidos animais: palmitoleico
e oleico. Nos mamíferos, não há possibilidade de introdução de duplas
ligações entre carbonos mais distantes da carboxila do que o C9. Os ácidos linoleico
(C18 D) e a-linolênico ( C18 D) são, por isso, essenciais para o homem, isto é,
devem ser obtidos pela dieta. A dessaturação adicional do ácido linoleico
origina o ácido g-linolênico (C18 D) nos animais e o ácido a-linolênico (C18 D)
nas plantas.
O
ácido g-linolênico sofre alongamento de dois carbonos que resulta em alterações
da posição das insaturações e formação de um intermediário C20 D. A quarta
insaturação é introduzida entre os carbonos 5 e 6, originando o ácido
araquidônico ( C20 D). Estas vias de dessaturação de ácidos graxos não estão
totalmente elucidadas, mas admite-se que o ácido linoleico seja o único ácido
graxo essencial para o homem; as necessidades de ácido a-linolênico são, ainda,
obscuras.
O
ácido araquidônico é percursor das prostaglandinas. As prostaglandinas compõe
uma família de substâncias produzidas pela maioria das células dos mamíferos e
que, atuando em concentrações tão baixas quanto os hormônios, regulam processos
fisiológicos muito diversificados, como agregação de plaquetas, concentração de
musculatura lisa, reação inflamatória etc.
Os percursores dos triacilgliceróis são glicerol 3-fosfato e
acil-CoA
Os
triacilgliceróis são sintetizados a partir de acil-CoA derivadas de ácidos
graxos e glicerol 3-fosfato. O glicerol 3-fosfato é formado por redução de
diidroxiacetona fosfato: obtida a partir de glicose. No fígado, existe uma via
alternativa para obtenção de glicerol 3-fosfato: a fosforilação do
glicerol, catalisada pela glicerol quinase. O glicerol 3-fosfato é acilado em
duas etapas, formando fosfatidato, intermediário também da síntese de
fosfolipídios. O triaglicerol é obtido por hidrólise do grupo fosfato do
fosfatidato, seguida por nova acilação.
Por: Renan Bardine
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